运动能力训练后饮食怎么安排神经指南:中国中

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目前,针对帕金森病(Parkinson disease,PD)中晚期的定义和诊断尚未达成共识。临床通常将PD中晚期定义为患者Hoehn-Yahr(H-Y)分级为3-5级,但H-Y分级忽略了PD的运动并发症及非运动症状这两个关键因素随着疾病进展,除运动症状明显加重外,中晚期PD患者通常出现运动并发症以及非运动症状;此外,还可出现左旋多巴抵抗症状,包括姿势不稳和跌倒、言语和吞咽困难。亦有学者认为,出现症状波动、异动症等运动并发症为疾病进入中晚期的标志,其特征是至少有下列情况之一:(1)出现左旋多巴相关的运动并发症,包括症状波动和异动症等;(2)接受左旋多巴治疗仍有严重影响生活自理能力的症状;(3)姿势反射丧失并导致步态不稳和跌倒;(4)出现明显影响行走的冻结现象;(5)明显的姿势异常。由于涉及非多巴胺能通路的改变,传统的抗PD治疗对这些进展期症状效果不佳。因此,中晚期PD的治疗更为复杂。

本指南根据国内外相关研究、指南、共识等文献,针对中晚期PD运动症状的现有干预措施进行了总结。在循证医学原则指导下,证据等级和推荐强度标准参考国际指南、常用标准及牛津循证医学中心证据分级和推荐强度系统,并结合我国国情和可操作性而制定,并根据治疗安全性监测及常见不良反应评估其使用安全性(表1)。

需要注意的是,循证医学只是选择干预措施的其中一个方面,临床工作中仍需根据患者个体化需求,综合考虑干预手段的可获得性、价格,以及副作用、患者对治疗的耐受性、个人偏好和需求、治疗目标等其他因素制定治疗方案。

01

运动并发症的治疗

运动并发症是中晚期PD的常见症状,包括症状波动、异动症等,其发病与疾病进展和口服左旋多巴所致的脉冲性刺激有关临床上尚缺乏具有循证医学证据的延缓或改善PD疾病进展作用的药物,目前治疗和预防策略主要是减少这种间歇性脉冲式多巴胺能刺激作用,给予持续性多巴胺能刺激(continuous dopamine stimulation)由于增加左旋多巴的口服剂量常常会增加异动症发生的风险,对于同时存在症状波动和异动症的患者,治疗往往较为棘手

1.1 症状波动主要包括(1)疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end of dose deterioration)这是症状波动最常见的类型,主要表现为每次用药的有效作用时间缩短,在下一次服药前症状再次出现(2)开-关现象(on-off phenomenon)指症状在突然缓解(开期)与加重(关期)之间波动,在开期,PD症状控制好,对左旋多巴治疗有反应;在关期,多巴胺能药物作用消失并重新出现症状,从而导致运动受限(3)不可预测的关期(sudden offs)指不可预测的出现PD症状,该类型与最后一次左旋多巴制剂的给药时间无关(4)无开期(No-on)指服用左旋多巴制剂后,PD症状无改善(5)开期延迟(delayed on-response)PD患者服用左旋多巴制剂后起效时间延后。临床工作中需根据关期出现的时机和方式调整用药的时间、剂量及选择治疗策略,以改善困扰患者工作和生活能力的症状。

1.1.1 剂末恶化的治疗症状波动初期,关期是可预测的,通常出现在上次给药后(一般为3-4h),临近下次给药前针对这类左旋多巴给药周期末发生的症状减退,一线治疗为非侵入性治疗,包括:调整给药方式、缩短用药时间间隔、调整饮食等也可选用半衰期较长的药物或制剂[如多巴胺受体激动剂(dopamine agonists,DAs)和特殊剂型的复方左旋多巴制剂];加用其他类型抗PD药物;对于已采取最优化非侵入性治疗仍合并严重运动并发症的PD患者,可考虑选择设备辅助疗法(表2)。

(1)非侵入性治疗

1)调整给药方式及饮食在不改变左旋多巴总量的前提下,适当增加每日服药次数,减少每次服药剂量,可有效减少关期时间;另外,左旋多巴的吸收受多种因素影响高蛋白饮食中的大分子中性氨基酸与左旋多巴在胃肠道和脑内存在竞争吸收,从而降低左旋多巴的疗效。此外,较低的胃pH值、胃中幽门螺杆菌的存在和小肠中细菌的过度生长,均有可能会干扰左旋多巴的吸收并加重症状波动。一些4级证据研究提示,限制蛋白质摄入或者饮食重新分配(4级证据)能一定程度上改善症状波动,但其长期效果尚不明确,且可能导致体重减轻和营养不良,临床实用性有待进一步研究。根除幽门螺杆菌可能有利于改善左旋多巴吸收并减少症状波动(3级证据)对于出现剂末恶化的患者,应考虑给药方式和饮食的影响,尽量空腹服药,避免在服药时摄入蛋白质,并且可以考虑适当增加服药次数

2)加用其他抗PD药物或者更换药物剂型

①DAs:DAs有两种类型,包括麦角类DAs和非麦角类DAs。有研究结果显示,卡麦角林、溴隐亭、培高利特等麦角类DAs可能减少关期时间,其中培高利特证据最为充分(1级证据),但由于麦角类DAs存在心脏纤维化及瓣膜改变等潜在严重副作用,一般不推荐使用多种非麦角类DAs均能有效减少关期时间,包括普拉克索缓释片及速释片、罗匹尼罗普通片及缓释片、罗替戈汀透皮贴剂、间歇注射阿扑吗啡和阿扑吗啡舌下含片(上述药物均为1级证据)其中间歇注射阿扑吗啡和阿扑吗啡舌下含片可用于快速改善关期。目前缺乏吡贝地尔缓释片治疗PD症状波动的随机对照临床试验,仅有吡贝地尔舌下含服剂型和静脉注射剂型两个小样本随机对照双盲临床试验,结果显示吡贝地尔舌下含服和静脉注射剂型能改善关期运动症状,因此无法做出推荐意见。目前尚无证据提示某种受体激动剂较另一种疗效更优

②左旋多巴制剂:2015年美国上市的左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊(IPX-066)较左旋多巴/卡比多巴标准片、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋能更有效地缩短关期,且不增加令人困扰的异动症。

左旋多巴/卡比多巴泡腾制剂:与左旋多巴/卡比多巴标准片比较,服用泡腾制剂后能使患者更快进入开期,但无证据提示左旋多巴/卡比多巴速效制剂能延长患者总体开期时间。

吸入型左旋多巴(CVT-301):CVT-301批准用于间歇性治疗已口服左旋多巴/卡比多巴的PD患者的关期症状。在评估其疗效和安全性的最大样本III期临床试验中,PD患者再吸入CVT-301后10min内运动症状改善,症状改善持续约1h(1级证据),并且无明显或者严重的不良反应。左旋多巴/外周脱羧酶抑制剂标准片:可有效缩短关期(1级证据)。

左旋多巴缓释片:目前暂无左旋多巴缓释片与安慰剂对比的高质量研究。多项高质量研究对左旋多巴缓释片和标准片进行比较,结果相互矛盾,总体证据提示左旋多巴缓释片治疗症状波动有效(2级证据)。缓释片在延长药效的同时,有吸收不稳定、起效慢、药效差、加重剂峰异动等缺点,使用时需充分考虑

③儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂:目前所有COMT抑制剂,包括恩他卡朋、奥匹卡朋、托卡朋均能有效减少症状波动。其中恩他卡朋仅通过抑制左旋多巴在外周代谢即可使血清左旋多巴浓度保持稳定,并增加进入脑组织药量,能显著减少关期时间(1级证据);而托卡朋除作用于外周组织外,还能阻止中枢内多巴胺降解,提高脑内多巴胺生物利用度但由于托卡朋存在安全性问题(需要监测肝功能),因此不推荐使用(1级证据)2020年在国外上市的奥匹卡朋是一种作用于外周的COMT抑制剂,具有极高的结合亲和力,体内作用较恩他卡朋持久稳定,可明显改善PD患者剂末恶化症状,并且不导致明显异动症的发生(1级证据)

④选择性B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰均为选择性、不可逆MAO-B抑制剂。多项研究提示雷沙吉兰能有效减少关期时间(1级证据),其疗效与恩他卡朋相似。一项高质量RCT研究结果提示司来吉兰口崩片(orally disintegrating tablet)治疗症状波动有效,但另一项RCT研究得出阴性结果(2级证据),因此其确切疗效仍需进一步研究。

沙芬酰胺为可逆性MAO-B抑制剂及谷氨酸释放抑制剂双重机制的药物,已在日本上市。目前研究提示沙芬酰胺能缩短关期及延长无令人困扰异动症的开期时间(1级证据);唑尼沙胺50mg/d可缩短PD患者的关期时间(1级证据)

⑤腺苷A2A拮抗剂:腺苷A2A拮抗剂伊曲茶碱已在日本和美国上市。多项研究结果显示伊曲茶碱能减少关期时间,但有一项结果为阴性的RCT研究。该药耐受性良好,最常见的副作用为增加异动(程度轻到中度)(1级证据)

⑥N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂:关于金刚烷胺治疗症状波动的研究仅有结果矛盾的小样本RCT(4级证据)。

(2)设备辅助疗法

1)阿扑吗啡持续输注(continuous subcutaneous apomorphine infusion):研究提示阿扑吗啡持续输注能显著缩短晚期PD患者关期时间,耐受性好,可广泛应用于运动并发症患者的临床治疗,尤其是快速改善关期(1级证据)。由于常见注射部位疼痛、皮下硬结等不良反应,严重者甚至可能发生坏死性溃疡或脂肪细胞变性、坏死,使用输注装置需注意皮肤护理并及时更换导管,另需定期检测血常规以排查潜在的自身免疫性溶血性贫血

2)左旋多巴/卡比多巴肠凝胶持续输注(levodopa-carbidopa Intestinal gel,LCIG):左旋多巴/卡比多巴肠凝胶与口服速释片比较能更有效地缩短关期时间及增加无严重异动症的开期时间(1级证据)。但由于与放置经皮胃空肠造瘘管相关的并发症发生率较高,该治疗必须在有相应临床支持条件的中心使用

(3)手术治疗手术方法主要有脑深部电刺激术(DBS)和神经核毁损术DBS手术靶点主要为苍白球内侧部(GPi)和丘脑底核(STN)。多项研究结果提示,双侧STN-DBS、GPi-DBS和单侧苍白球切开术治疗症状波动及异动症有效(1级证据)。由于涉及手术,其安全性为需特殊监测。DBS因其微创、安全以及可调控性而成为目前的主要手术选择。目前证据表明STN-DBS较GPi-DBS在明显改善症状波动和减少抗PD药物剂量方面更具优势,而GPi-DBS在改善异动症方面更具优势针对以减药为目的的患者建议优先考虑STN-DBS;有认知减退或情绪障碍的患者建议优先考虑GPi-DBS但需要注意的是,手术虽然可以明显改善症状波动,但并不能根治疾病,术后仍需应用药物治疗

1.1.2 开-关现象的治疗开-关现象指PD患者常常突然在开期和关期间转换,开期和关期变得不可预测,并且开期常伴异动症。开-关现象机制尚未清楚,临床治疗困难。目前尚无针对开-关现象治疗的循证证据,可考虑使用长效DAs,使血药浓度更加平稳,或皮下持续输注阿扑吗啡或左旋多巴凝胶等治疗,若在最佳药物治疗控制不佳情况下,可考虑DBS手术治疗

1.1.3 无开反应和开期延迟的治疗指有症状波动的患者在使用左旋多巴后无法转为开期和转为开期时间延长治疗策略首先应调整膳食,减少蛋白质的摄入以及调整服药时间(饭前1h空腹服用),其他策略包括尽量减少关期(详见剂末恶化及开-关现象的治疗部分)和使用间歇注射阿扑吗啡、阿扑吗啡舌下含片等能快速改善关期的药物

推荐意见对于出现剂末恶化的患者,可先尝试调整饮食以及给药方式,包括饮食重新分配和限制蛋白质摄入(C级推荐)、根除幽门螺杆菌治疗(B级推荐)、减少每次服药剂量并增加服药次数;如果调整药物用药方式和时间不足以有效改善剂末恶化,可考虑更换左旋多巴长效制剂,包括左旋多巴/卡比多巴控释片(B级推荐)和左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊(A级推荐);如上述调整无效,或无法获得左旋多巴长效制剂,可选择添加额外药物,包括DAs(普拉克索缓释片及速释片、罗匹尼罗普通片及缓释片、罗替伐汀透皮贴剂、注射阿扑吗啡及阿扑吗啡舌下含片均为A级推荐)、MAO-B抑制剂(雷沙吉兰A级推荐、司来吉兰B级推荐,沙芬酰胺及唑尼沙胺均为A级推荐)、COMT抑制剂(恩他卡朋、奥匹卡朋A级推荐,托卡朋不推荐使用)、腺苷A2A拮抗剂(伊曲茶碱A级推荐)以及金刚烷胺(D级推荐)。需注意的是上述部分药物有可能增加异动症的风险。另外,应注意DAs相关的副作用,老年患者应谨慎使用;对于开-关现象的治疗可考虑使用长效DAs、皮下注射阿扑吗啡和左旋多巴凝胶;对于不可预测的关期、无开反应或开期延迟,除上述策略外,可以考虑增加一种按需补救策略,包括皮下注射阿扑吗啡、舌下含服阿扑吗啡、吸入左旋多巴制剂(A级推荐)。对于最优药物治疗仍无法改善症状波动或者疗效不满意时,可考虑DBS手术治疗(A级推荐)。

1.2 异动症

异动症(dyskinesia;abnormal in-voluntary movements)常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作,可累及头面部、四肢、躯干根据异动症发生时相与左旋多巴给药的关系,可分为剂峰异动症(peak-dose dyskinesia)、双相异动症(biphasic dyskinesia)、关期肌张力障碍(dystonia)

1.2.1 剂峰异动症的治疗剂峰异动症是最常见的异动症类型,在左旋多巴血药浓度的高峰期间(用药1-2h)出现,与用药过量或多巴胺受体超敏有关轻度的异动症,如不影响患者日常生活,不需要积极治疗对于令人困扰的异动症,可尝试减少多巴胺能药物的剂量,如果患者不能耐受剂量下调所致的运动症状控制不佳,则选择添加抗异动症的药物。对于已采取最优化非侵入性治疗仍合并严重异动症的患者,可考虑选择设备辅助疗法(表3)。

(1)口服药物

①DAs:一项小样本RCT研究结果提示普拉克索可能减轻异动症(2级证据),但其对异动症的确切作用需大样本高质量研究进一步确定。

②NMDA受体拮抗剂:多项研究提示金刚烷胺普通片治疗异动症有效(1级证据)。近来两项随机对照试验表明,金刚烷胺缓释剂型能有效治疗异动症(1级证据)。最近,美国食品药品管理局(FDA)已批准金刚烷胺缓释剂型用于治疗以左旋多巴为基础药物的PD患者异动症

③其他药物:左乙拉西坦可作用于突触囊泡糖蛋白2A(synaptic vesicle glycoprotein 2A,SV2A),目前临床用于抗癫痫治疗。关于该药治疗异动症是否有效尚无足够证据,一项证据级别较低RCT研究结果为阳性而另一项证据级别较高RCT研究结果为阴性(2级证据)。

氯氮平为非典型抗精神病药,对治疗异动症有效(1级证据),但由于该药有引起粒细胞缺乏的风险,使用期间需要监测相关指标。

(2)设备辅助疗法:研究结果显示,使用LCIG可能减少PD患者的关期及令人困扰的异动症(1级证据)。安全问题同前述。

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(3)手术:具体见症状波动部分。

1.2.2 双相异动症的治疗双相异动症较为少见,为左旋多巴血药浓度上升或下降时出现的异动症,多累及下肢,可表现为刻板的下肢不自主运动、肌张力障碍、步态异常等一般通过增加左旋多巴给药次数来减少关期前出现异动症但增加左旋多巴用量和次数可能会加重剂峰异动症可尝试改用缓释剂型或长半衰期的抗PD药物,使左旋多巴血药浓度更加平稳;也可尝试使用抗异动症药物治疗。对于非侵入性治疗效果不佳,应考虑设备辅助治疗。详见剂峰异动症的治疗部分。

1.2.3 关期肌张力障碍的治疗指左旋多巴血药浓度下降所致的肌张力障碍,在关期发生,通常累及四肢,亦可累及面部、颈部或躯干。其治疗方法为尽量减少关期,参考症状波动的治疗部分。

推荐意见在改善患者关期时,注意不能增加令人困扰的异动症。对于轻度的异动症,如不影响患者日常生活,不需要积极治疗。对于令人困扰的异动症,需调整药物改善患者生存质量。可先尝试减少多巴胺能药物的剂量,如果患者不能耐受剂量下调所致的运动症状控制不佳,则可适当增加左旋多巴服用次数、加用金刚烷胺治疗(A级推荐)或添加普拉克索(B级推荐);如疗效不佳或不能耐受金刚烷胺的副作用,可考虑加用氯氮平(A级推荐),但需注意粒细胞缺乏等副作用。除上述策略外,可考虑使用左旋多巴/卡比多巴肠凝胶按需补给(A级推荐)。左乙拉西坦治疗异动症疗效不确定(D级推荐)。双相异动症或者关期肌张力障碍可通过减少关期时间缓解,具体方法参考症状波动部分。在最佳药物治疗下效果不满意时可考虑DBS手术(A级推荐)治疗。

02

左旋多巴抵抗症状的治疗

随着PD疾病进展,病变开始累及多巴胺能系统以外的结构,包括脑干和大脑皮质,因此患者在进展期可出现对左旋多巴治疗效果不佳的运动症状,称为左旋多巴治疗抵抗症状

2.1 步态与平衡障碍

由于涉及非多巴胺能通路,步态和平衡功能障碍的治疗非常具有挑战性,即使多巴胺能药物治疗已调整至最佳,仍有相当部分患者不能改善相关症状。目前可选策略包括作用于多巴胺能以外递质通路的药物治疗及康复、手术治疗等(表4、5)。

2.1.1 冻结步态(freezing of gait,FOG)指尽管有行走的意图,但短暂、发作性的行走不能或脚向前行走的步伐明显减少。当患者试图向前移动时,患者突然感到脚好像粘在了地面上。FOG是中晚期PD的常见致残症状,但FOG的机制和治疗对临床医生仍是巨大挑战。在治疗前首先仔细记录病史和进行临床评估以准确诊断FOG并评估其严重性。根据对多巴胺能药物的反应,可将FOG分为多巴胺反应性FOG、多巴胺抵抗型FOG和多巴胺能药物诱发型FOG多巴胺反应性FOG是最常见的一种,也是临床医生首先考虑的一种类型。该类型FOG通常在关期出现,给予多巴胺能药物常常可以缓解。随着疾病进展,部分多巴胺反应性FOG发展为多巴胺抵抗型FOG,这可能归因于累及非多巴胺能脑部病变,如额叶、蓝斑的肾上腺素能和脑桥脚核(PPN)的胆碱能等多巴胺诱发型FOG非常罕见,在PD患者中患病率不到5%多巴胺诱发型FOG患者常常在夜间(剂末时)步态改善,而在增加多巴胺能药物剂量时FOG通常加重(表4)。

(1)药物治疗

①LCIG中晚期PD患者常常在关期表现为FOG,该类型FOG往往对多巴胺能药物有效,因此左旋多巴仍然是治疗PD患者FOG的首选左旋多巴可显著降低FOG发作的频率和次数(2级证据)。然而,仍然有许多PD患者的FOG对左旋多巴有抵抗空腹连续输注LCIG是治疗PD症状波动的有效手段。一项小样本前瞻性研究显示LCIG治疗可改善左旋多巴抵抗的FOG和相关的跌倒(4级证据)。而对于左旋多巴有效的FOG研究证据较多,几项回顾性及小样本前瞻性研究表明LCIG可进一步改善处于关期状态的FOG(3级证据)。

②DAs目前一些证据级别较低的前瞻性研究显示普拉克索普通片(4级证据)和罗替戈汀(透皮贴剂)(4级证据)能改善FOG。但其确切的疗效仍需进一步高质量RCT研究证实。阿扑吗啡对FOG的作用尚不清楚。但需注意的是DAs也有可能加重FOG。

③MAO-B抑制剂小样本的开放性研究显示司来吉兰可改善FOG(4级证据);而一项以FOG为次要研究终点的RCT研究显示,与左旋多巴/恩他卡朋以及安慰剂比较,雷沙吉兰能明显改善FOG(2级证据)

④屈昔多巴和恩他卡朋:目前研究表明,去甲肾上腺素前体——屈昔多巴联合恩他卡朋使用可能改善肾上腺素能环路,从而改善多巴胺抵抗型FOG(4级证据),但确切疗效仍需大样本随机对照试验进一步确认

⑤哌甲酯(Methylphenidate,MPH):一些小样本的RCT研究表明,接受STN-DBS手术治疗的患者加用MPH能减少开期以及关期FOG的发作频率(2级证据)。

⑥腺苷A2A拮抗剂:一项前瞻性开放性研究显示伊曲茶碱可改善FOG(4级证据)。

⑦抗抑郁药:日本一项小样本量研究显示选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)能改善PD伴抑郁患者的FOG(4级证据)

⑧胆碱酯酶抑制剂:2016年一项较高质量的RCT研究显示,利伐斯的明对FOG无明显改善作用(2级证据)。而另一项针对PD痴呆的研究发现,加兰他敏能改善FOG(4级证据),但需注意的是其可能加重部分PD患者的震颤

⑨其他药物:目前尚有采用其他药物治疗FOG的研究,包括金刚烷胺以及肉毒毒素等,但均为小样本量4级证据的研究,且所得结论尚不一致(4级证据)。一项证据级别低的随机对照试验显示静脉使用金刚烷胺不能改善多巴胺能抵抗型FOG(4级证据)。

(2)手术治疗:关于DBS治疗FOG作用研究的靶点主要是STN和PPN,一项Meta分析研究提示,双侧STN-DBS可改善对多巴胺有效的FOG,并且其疗效超过4年,但对多巴胺抵抗型FOG无改善作用(2级证据)。最近一篇临床综述总结了过去10年有关PPN-DBS的临床应用和效果,结果显示PPN-DBS可改善药物难治性FOG和相关的跌倒(3级证据)。但由于这些病例来自不同的手术中心,临床方法存在很大的差异,如尾侧或头端PPN,单侧或双侧植入,高频或低频刺激是可能影响预后的因素,尚不能得出确切的疗效。有关PPN-DBS治疗FOG的研究应进一步就临床方案达成共识,只有在PPN-DBS的临床方案进一步发展后,再考虑采用多中心随机对照研究来评估其疗效。另外,最近研究显示300Hz脊髓刺激(SCS)能改善FOG(4级证据),但该研究仅入组4例患者,需进一步扩大样本研究确定疗效。

(3) 无创体外调控治疗:多种无创性神经调控技术和康复治疗可能改善PD患者FOG。无创性神经调控技术主要包括重复经颅磁刺激(repeated transcranial magic stimulation,rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。rTMS通过快速变化的磁场产生的电流激活皮质神经元。最近一项荟萃分析表明rTMS对PD患者的FOG有改善作用(2级证据)。一项前瞻性研究显示,以辅助运动区(supplementary motor area,SMA)为靶点进行rTMS治疗能改善PD患者的FOG。上述研究结果表明,SMA刺激可能是PD合并FOG患者合适的靶点,但有待进一步研究证实。一般情况下,tDCS有助于促进皮质兴奋性。一项双盲随机对照研究显示刺激初级运动皮质和左后外侧前额叶皮质后,能明显改善FOG(2级证据)。

(4)康复与运动治疗:目前已证明可能有效的PD康复治疗包括:物理与运动治疗(physiotherapy and physical activity)、作业治疗(occupational therapy)、言语和语言治疗(speech and language therapy)以及吞咽治疗(swallowing therapy)。其中,能改善FOG的是物理治疗(2级证据)。FOG研究中应用最广泛的物理治疗是提示(cueing),主要通过外部时间或空间刺激来促进步态的发起和持续。使用激光鞋进行提示可明显减少关期和开期的FOG发作次数和持续时间。除此之外,运动跑台训练、平衡和步态训练以及舞蹈等亦可改善FOG。但需注意的是,在制定物理治疗时应考虑症状波动情况,减少跌倒。

推荐意见针对FOG的治疗首先应评估患者在当前治疗下出现FOG的时间,并且确定患者FOG的具体类型。对于多巴胺能反应性FOG应首先尝试增加左旋多巴药物剂量(左旋多巴及左旋多巴/卡比多巴凝胶均为B级推荐),若不能耐受或疗效不满意可考虑增加其他多巴胺能药物,如DAs(罗替高汀头皮贴剂、普拉克索均为C级推荐)、MAO-B抑制剂等(雷沙吉兰B级推荐,司来吉兰C级推荐);若患者主要在关期时出现,可通过尽量减轻症状波动的策略来缓解FOG(如考虑缩短给药间隔等),具体见症状波动部分;若患者在夜间出现FOG,则可通过睡前给予缓释剂型减少夜间关期时间达到缓解FOG目的。非多巴胺能药物可能改善多巴胺抵抗型FOG,如胆碱酯酶抑制剂(加兰他敏C级推荐,利伐斯的明B级推荐)、抗抑郁药物(SSRIs和SNRIs均为C级推荐)、哌甲酯(B级推荐)、屈昔多巴和恩他卡朋联合使用(多巴胺抵抗型FOG)(C级推荐)、伊曲茶碱(C级推荐)以级金刚烷胺(D级推荐)。但需注意的是多巴胺能抵抗型FOG并不是完全对多巴胺能药物无效,对于此类FOG的治疗应在最佳多巴胺能治疗下再考虑加用其他非多巴胺能药治疗。多巴胺诱发型FOG的治疗应减少多巴胺能药物使用,由于DAs可能导致FOG,因此在治疗时应首先减少DAs用药,然后再考虑减少左旋多巴制剂的使用。另外STN-DBS(B级推荐)可通过减少多巴胺能药物使用从而缓解多巴胺能诱发的FOG。无创神经调控技术如rTMS(B级推荐)和tDCS(B级推荐)也可能改善FOG。另外,可根据实际情况选择物理治疗(B级推荐)改善FOG。

2.1.2 其他步态和平衡障碍治疗

(1)药物治疗

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①胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂可能通过改善注意力等机制减少跌倒。一项小样本RCT研究提示多奈哌齐可减少跌倒次数(2级证据),但证据质量较低。一项高质量的研究提示,利伐斯的明能改善步幅时间变异性(steptime variability),并可能减少跌倒次数(2级证据)。目前步幅时间变异性的临床意义尚不明确。

②去甲肾上腺素和多巴胺再摄取阻滞剂:一项针对STN-DBS术后PD患者的研究提示哌甲酯能改善晚期PD患者的行走困难和FOG;另一项小样本RCT结果提示哌甲酯不能改善步态,且有加重运动症状、嗜睡和降低生活质量的趋势。对于STN-DBS术后出现步态障碍的患者可考虑使用(2级证据)。

③NMDA受体拮抗剂:一项小样本RCT提示美金刚能改善中轴运动症状及异动评分,但对步态及步幅无影响,对PD步态障碍的作用仍需进一步研究,目前无法做出推荐意见。

④腺苷A2A拮抗剂:目前有一项D级证据提示伊曲茶碱可能改善PD步态和姿势稳定性(4级证据),其有效性需进一步研究。

(2)手术治疗:一项小样本研究提示以STN和GPi为靶点的DBS均能改善步态和平衡(2级证据),其中GPi组疗效优于STN组。具体疗效、安全等方面仍需进一步研究。

(3) 康复治疗:多种康复手段可改善PD患者的步态和平衡功能,如拉伸、步行、运动跑台训练、舞蹈、太极和在专业的物理治疗师的指导下使用传统锻炼器械的训练等物理治疗(2级证据)可使PD患者保持平衡,减少跌倒次数。目前也有一些低质量研究表明物理治疗、作业治疗和言语治疗等联合应用可减少PD患者跌倒次数。最新研究显示rTMS可通过改变皮质兴奋性,增加运动跑台训练的益处,改善PD患者步态。尽管这些物理治疗研究文献大多数质量不高,各研究采用的结果评估以及物理疗法的干预措施差异较大,但目前这些证据仍得出一致的结论:物理治疗对于改善PD患者的步态和平衡功能可能有效。在部分研究中,受试者因参与康复治疗导致跌倒次数增加,因此对于跌倒高危的患者需谨慎选择康复方式。

推荐意见其他步态和平衡障碍可能由多巴胺能系统外受累所致,因此在大剂量多巴胺能药物仍不能改善时,可考虑加用其他药物,如胆碱酯酶抑制剂(多奈哌济、利伐斯的明均为B级推荐)和肾上腺素能药物(STN-DBS后,哌甲酯B级推荐)以及伊曲茶碱(C级推荐)等。但是药物治疗往往对步态和平衡障碍疗效不佳,一些物理康复治疗(B级推荐)也可能是改善步态和平衡障碍的有效手段。若在上述最佳治疗仍不能达到满意效果,经充分评估后可考虑手术治疗(双侧STN-DBS、GPi-DBS为B级推荐,PPN-DBS为C级推荐)。同时可考虑联合使用体外调控技术与物理治疗治疗。

2.2 姿势异常

晚期PD患者可能出现严重的中轴姿势异常,包括:驼背、躯干前屈症、比萨综合征(Pisa syndrome)、颈椎前屈等对左旋多巴反应不佳的姿势异常可考虑通过物理治疗(B级推荐,2级证据)和矫形器辅助治疗改善症状,如下坡步行训练能使PD患者维持正常胸廓姿势。肌肉注射肉毒毒素或利多卡因、STN-DBS可能对部分躯干前屈的患者有效,但目前研究均为病例报道和小样本开放试验,证据有限(表6)。

2.3 言语和吞咽障碍

随症状加重,言语和吞咽障碍在中晚期PD患者中更为明显,目前尚无有效的治疗药物,可采取针对言语功能和吞咽功能的康复治疗改善症状,如励-协夫曼言语治疗(B级推荐,3级证据)、大声朗读和唱歌可能有效。另外,吞咽功能训练和视频辅助吞咽功能训练等可改善PD患者吞咽功能,并且研究发现视频辅助吞咽功能训练较传统吞咽功能训练更为有效(III级推荐,C级推荐)

临床工作中需根据患者个体情况选择治疗方案,尽量避免因用药导致的运动症状加重

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